免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在錯(cuò)配修復(fù)缺陷型結(jié)直腸癌中雖有效，但超半數(shù)患者面臨原發(fā)性耐藥。本研究發(fā)現(xiàn)，IL-26是驅(qū)動(dòng)這一耐藥的核心因子。腫瘤浸潤(rùn)的CD8? T細(xì)胞在ICB治療后大量產(chǎn)生IL-26，該因子不依賴常規(guī)細(xì)胞表面受體，而是直接穿膜進(jìn)入癌細(xì)胞核，與STAT1結(jié)合并協(xié)同NF-κB/AP-1，招募BRD4、誘導(dǎo)H3K27ac富集，對(duì)CXC趨化因子基因座進(jìn)行表觀遺傳重編程，引發(fā)CXCL1/2/3/7表達(dá)劇增，進(jìn)而大量招募免疫抑制性中性粒細(xì)胞，強(qiáng)力抑制CD8? T細(xì)胞抗腫瘤活性，最終導(dǎo)致ICB耐藥。靶向IL-26的中和抗體或BRD4抑制劑JQ1可有效阻斷此鏈條，恢復(fù)PD-1抗體的療效。該研究不僅揭示了IL-26作為核內(nèi)表觀調(diào)控因子的全新功能，也為克服結(jié)直腸癌免疫耐藥提供了明確的干預(yù)策略。

《Nature Communications》（簡(jiǎn)稱 “Nat Commun"）是自然科研（Nature Research）旗下的國(guó)際頂級(jí)開(kāi)放獲取（Open Access）綜合性學(xué)術(shù)期刊，2010年正式創(chuàng)刊，旨在發(fā)表自然科學(xué)領(lǐng)域（涵蓋生物、化學(xué)、物理、地球科學(xué)、醫(yī)學(xué)等）具有重要科學(xué)意義、但未達(dá)到《Nature》主刊突破性高度的原創(chuàng)研究成果，T補(bǔ)了頂級(jí)主刊與專業(yè)子刊間的發(fā)表空白。

出版周期：Weekly；

影響因子：2024-2025最新影響因子為15.7，五年影響因子為17.2；

ISSN：2041-1723；

發(fā)文量：2024 年發(fā)文量為10749篇；

版面費(fèi)：$6790.00/篇；

一、研究背景

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，尤其是PD-1/PD-L1通路抑制劑，通過(guò)激活CD8? T細(xì)胞的抗腫瘤活性，在多種惡性腫瘤中取得了突破性療效。在結(jié)直腸癌中，錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（MMRd）腫瘤因具有較高的突變負(fù)荷和豐富的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，被認(rèn)為對(duì)ICB治療較為敏感。然而，臨床研究表明，即使在這一理論上優(yōu)勢(shì)的人群中，仍有超過(guò)50%的患者對(duì)PD-1/PD-L1阻斷療法表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥，其潛在機(jī)制至今尚未被充分闡明，嚴(yán)重制約了ICB療法在結(jié)直腸癌中的臨床獲益。

腫瘤引發(fā)的炎癥（TEI）是影響ICB療效的S刃劍：適度的炎癥可增強(qiáng)免疫應(yīng)答，而過(guò)度或失調(diào)的炎癥則可能塑造免疫抑制微環(huán)境，削弱治療效果。近年研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞在多種腫瘤中的大量浸潤(rùn)與免疫抑制密切相關(guān)，但其在結(jié)直腸癌，尤其是MMRd型中對(duì)ICB耐藥的具體貢獻(xiàn)仍不清楚。與此同時(shí)，Th17/Tc17型T細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子IL-17、IL-22和IL-26在結(jié)直腸癌的炎癥網(wǎng)絡(luò)中頻繁出現(xiàn)，并與腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。然而，這些因子是否直接參與腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和免疫重塑，以及其作用機(jī)制是否涉及表觀遺傳層面的調(diào)控，一直是領(lǐng)域內(nèi)懸而未決的關(guān)鍵問(wèn)題。

此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥因子可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳重塑來(lái)推動(dòng)癌癥進(jìn)展，但T細(xì)胞來(lái)源的炎癥信號(hào)如何改寫癌細(xì)胞染色質(zhì)狀態(tài)，進(jìn)而影響整個(gè)腫瘤免疫微環(huán)境，仍有待深入探索。IL-26作為一種在人類中T有的Th17/Tc17型細(xì)胞因子，其在前述炎癥網(wǎng)絡(luò)中的具體角色和潛在的表觀調(diào)控功能尚不明確，這使得IL-26成為一個(gè)J具研究?jī)r(jià)值但尚未被充分挖掘的靶點(diǎn)。

二、關(guān)鍵技術(shù)總結(jié)

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序解析IL-26? T細(xì)胞特征

研究利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)，對(duì)接受PD-1抗體治療的MMRd結(jié)直腸癌患者腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞進(jìn)行精細(xì)分型。通過(guò)差異表達(dá)基因分析和基因集富集分析，研究者發(fā)現(xiàn)IL-26? CD8? T細(xì)胞在非應(yīng)答者中顯著富集，并同時(shí)高表達(dá)組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM）、耗竭T細(xì)胞（TEX）和Tc17細(xì)胞特征基因，表明這類細(xì)胞兼具抗腫瘤活性與免疫抑制潛能的獨(dú)特表型。此外，細(xì)胞互作分析揭示IL-26? T細(xì)胞與CD14?髓系細(xì)胞存在強(qiáng)相關(guān)性，提示IL-26可能通過(guò)趨化因子網(wǎng)絡(luò)重塑腫瘤免疫微環(huán)境。這一單細(xì)胞層面的系統(tǒng)表征，為后續(xù)機(jī)制研究提供了明確的功能細(xì)胞群靶標(biāo)。

人源IL-26轉(zhuǎn)基因小鼠模型驗(yàn)證體內(nèi)功能

由于小鼠基因組中天然缺乏IL-26基因，研究者采用了攜帶人源IL-26細(xì)菌人工染色體（BAC）的轉(zhuǎn)基因小鼠（hIL-26Tg）進(jìn)行體內(nèi)功能驗(yàn)證。在MC38皮下移植瘤模型和AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸癌模型中，hIL-26Tg小鼠在抗PD-1治療下表現(xiàn)出明顯的耐藥表型，伴隨腫瘤內(nèi)Ly6G?中性粒細(xì)胞的大量浸潤(rùn)以及CD8? T和NK細(xì)胞的減少。通過(guò)IL-26中和抗體和Ly6G清除抗體的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究者證實(shí)了IL-26-中性粒細(xì)胞軸是驅(qū)動(dòng)ICB耐藥的關(guān)鍵通路。此外，CXCR2阻斷實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)了該趨化因子受體在中性粒細(xì)胞招募中的核心地位，為靶向治療提供了體內(nèi)證據(jù)。

染色質(zhì)分析揭示IL-26驅(qū)動(dòng)的表觀遺傳重編程

為闡明IL-26調(diào)控趨化因子表達(dá)的分子機(jī)制，研究者采用了一系列表觀遺傳學(xué)技術(shù)。染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序（ChIP-seq）顯示，IL-26協(xié)同TNF和IL-1β刺激后，CXC趨化因子基因座（CXCL1/2/3/7）區(qū)域出現(xiàn)H3K27ac和BRD4的顯著富集，表明這些基因座被激活為高度轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)狀態(tài)。同時(shí)，核質(zhì)分離和免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-26可直接轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，并與STAT1、NF-κB和AP-1形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。MEME基序分析進(jìn)一步鑒定了這些區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序，而B(niǎo)RD4抑制劑JQ1可有效逆轉(zhuǎn)這一表觀遺傳改變，驗(yàn)證了IL-26-BRD4軸在趨化因子基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的核心作用。

三、主要研究成果

1、IL-26? T細(xì)胞的鑒定與特征

研究者首先對(duì)GSE205506數(shù)據(jù)集中接受抗PD-1治療的MMRd CRC患者進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，比較了三種Th17/Tc17型細(xì)胞因子（IL17A、IL22、IL26）在腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中的表達(dá)差異。發(fā)現(xiàn)在CD8? T細(xì)胞中，IL26是在非應(yīng)答（non-pCR）患者中上調(diào)Z顯著的細(xì)胞因子，而IL17A和IL22在應(yīng)答（pCR）與非應(yīng)答組之間無(wú)顯著差異。這一結(jié)果表明，在ICB治療背景下，IL-26相較于其他17型細(xì)胞因子具有獨(dú)特的耐藥相關(guān)性。通過(guò)差異表達(dá)基因分析，研究者對(duì)IL-26? T細(xì)胞進(jìn)行了分子層面的表型鑒定，結(jié)果顯示IL-26? CD8? T細(xì)胞并非單一的耗竭或記憶表型，而是一種兼具組織駐留記憶特征和細(xì)胞毒性潛能、同時(shí)處于耗竭前體狀態(tài)的獨(dú)特功能性T細(xì)胞亞群。通過(guò)UMAP聚類分析，研究者發(fā)現(xiàn)非應(yīng)答者與應(yīng)答者的CD8? T細(xì)胞亞群分布存在顯著差異。在非應(yīng)答者中，帶有分裂增殖特征（mitotic）且表達(dá)IL-26的T細(xì)胞簇被顯著富集，提示ICB治療可能特異性激活這群細(xì)胞并誘導(dǎo)其增殖和IL-26的產(chǎn)生。GO富集分析顯示，IL-26? T細(xì)胞（尤其是CD8?亞群）的差異表達(dá)基因在"單核細(xì)胞趨化"和"粒細(xì)胞遷移"相關(guān)生物學(xué)過(guò)程中顯著富集。進(jìn)一步分析證實(shí)，IL-26? CD8? T細(xì)胞的浸潤(rùn)與CD14?髓系細(xì)胞比例呈正相關(guān)。隨后整合了GSE179784隊(duì)列與GSE205506，在更大隊(duì)列的偽批量分析中確認(rèn)：無(wú)論在CD8? T細(xì)胞還是整體腫瘤水平，非應(yīng)答者中IL26的表達(dá)均顯著高于應(yīng)答者，驗(yàn)證了IL-26作為ICB耐藥相關(guān)標(biāo)志物的可靠性。這揭示MMRd CRC抗PD-1治療的非應(yīng)答者中，存在一類獨(dú)特的IL-26? CD8? T細(xì)胞。該類細(xì)胞兼具TRM/TEX/Tc17三重表型特征，其浸潤(rùn)與髓系炎癥密切相關(guān)，提示IL-26可能是連接T細(xì)胞應(yīng)答與髓系免疫抑制之間的關(guān)鍵分子橋梁。

圖1、ICB耐藥性結(jié)直腸癌中的腫瘤特異性17型T細(xì)胞

2、IL-26在ICB治療耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用

為驗(yàn)證IL-26是否直接驅(qū)動(dòng)ICB耐藥，研究者利用人源IL-26轉(zhuǎn)基因小鼠模型展開(kāi)體內(nèi)功能驗(yàn)證。首先發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療可顯著誘導(dǎo)腫瘤組織IL26表達(dá)升高，且這一來(lái)源主要為CD8? T細(xì)胞：分選和清除實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，CD8? T細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中IL-26的主要生產(chǎn)者，而離體共培養(yǎng)進(jìn)一步證明PD-1阻斷可直接觸發(fā)CD8? T細(xì)胞啟動(dòng)IL-26表達(dá)。隨后，流式分析揭示hIL-26Tg小鼠在抗PD-1治療后，腫瘤內(nèi)Ly6G?中性粒細(xì)胞顯著增多，而CD8? T細(xì)胞和NK細(xì)胞明顯減少，形成了"促炎髓系增多、抗腫瘤淋巴減少"的免疫格局。腫瘤生長(zhǎng)曲線顯示，抗PD-1在WT小鼠中療效顯著，但在hIL-26Tg小鼠中療效明顯減弱，且這種耐藥差異僅在ICB治療條件下出現(xiàn)，提示IL-26特異性地抵消了PD-1阻斷的治療獲益。機(jī)制上，IL-26通過(guò)上調(diào)CXC趨化因子招募CXCR2?中性粒細(xì)胞，這些腫瘤源性中性粒細(xì)胞高表達(dá)Arg1和Tgfb，可在體外直接抑制CD8? T細(xì)胞增殖。功能挽救實(shí)驗(yàn)證實(shí)，無(wú)論是用抗IL-26中和抗體、Ly6G清除抗體還是CXCR2阻斷劑干預(yù)，均可顯著減輕中性粒細(xì)胞積聚并恢復(fù)抗PD-1療效，在MC38移植瘤和B16-OVA抗原特異性模型中均得到一致驗(yàn)證。綜上所述，該段研究確立了一條完整的耐藥環(huán)路：ICB→CD8? T細(xì)胞→IL-26→中性粒細(xì)胞→CD8? T抑制→ICB耐藥，揭示了IL-26-中性粒細(xì)胞軸是驅(qū)動(dòng)ICB治療失效的關(guān)鍵機(jī)制。

圖2、IL-26在ICB治療耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用

3、IL-26與結(jié)直腸癌中的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)

在明確了IL-26驅(qū)動(dòng)ICB耐藥的體內(nèi)功能后，研究者進(jìn)一步利用臨床樣本和大規(guī)模公共數(shù)據(jù)庫(kù)，驗(yàn)證IL-26與結(jié)直腸癌中CXC趨化因子及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的臨床相關(guān)性。首先，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序分析未經(jīng)治療的CRC患者腫瘤與正常組織，發(fā)現(xiàn)IL26在腫瘤區(qū)域的表達(dá)顯著高于正常組織，在MMRd和MMRp兩種亞型中均成立。IL-26?細(xì)胞主要定位于CD4?和CD8? T細(xì)胞簇，且這些細(xì)胞共表達(dá)IL17A、RORC、CCR6、CD161等Th17/Tc17標(biāo)志基因，與前期發(fā)現(xiàn)一致。隨后，研究者利用TCGA-COAD數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)481例CRC患者的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將患者按IL26表達(dá)水平分為高、低兩組，結(jié)果顯示IL26高表達(dá)組的CXCL1、CXCL2、CXCL3和CXCL7表達(dá)水平均顯著高于低表達(dá)組，且這一關(guān)聯(lián)同樣在IL17A和IL22高表達(dá)組中存在，提示17型細(xì)胞因子家族與CXC趨化因子網(wǎng)絡(luò)存在普遍關(guān)聯(lián)。值得注意的是，該趨勢(shì)不僅限于結(jié)直腸癌，在胃癌和食管癌中也觀察到IL26高表達(dá)與CXC趨化因子上調(diào)的顯著相關(guān)性。最后，通過(guò)組織微陣列免疫組化染色，研究者直接在蛋白層面驗(yàn)證了IL-26與中性粒細(xì)胞的關(guān)系：IL-26陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與髓過(guò)氧化物酶（MPO）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在82個(gè)CRC腫瘤核心中呈顯著正相關(guān)。綜上所述，IL-26在CRC腫瘤組織中富集表達(dá)，其水平與CXC趨化因子的過(guò)表達(dá)及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)呈緊密正相關(guān)，這一關(guān)聯(lián)在多個(gè)消化道腫瘤類型中具有普適性，為前述小鼠模型中觀察到的IL-26-中性粒細(xì)胞炎癥軸提供了堅(jiān)實(shí)的臨床證據(jù)支撐。

圖3、IL-26與結(jié)直腸癌中的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)

4、IL-26驅(qū)動(dòng)CXC趨化因子的大量產(chǎn)生

在明確了IL-26與CXC趨化因子及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的臨床相關(guān)性后，研究者進(jìn)一步在細(xì)胞和分子層面解析其驅(qū)動(dòng)趨化因子大量產(chǎn)生的機(jī)制。首先，在CRC細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)IL-26單獨(dú)刺激對(duì)CXCL表達(dá)影響微弱，但與TNF和IL-1β協(xié)同作用后可將CXCL1表達(dá)放大八倍以上，且IL-26的誘導(dǎo)強(qiáng)度顯著優(yōu)于IL-17、IL-21和IL-22等其他17型細(xì)胞因子。機(jī)制探索揭示，IL-26不依賴其經(jīng)典受體IL-10RB/IL-20RA信號(hào)通路，STAT3抑制劑對(duì)其無(wú)影響，而STAT1抑制劑可顯著阻斷其效應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-26憑借其穿膜肽樣特性直接轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與STAT1直接結(jié)合，并協(xié)同由TNF/IL-1β激活的NF-κB和AP-1轉(zhuǎn)錄因子，共同招募BRD4至CXC趨化因子基因座。ChIP-seq證實(shí)，IL-26刺激后CXCL1/2/3/7基因座H3K27ac和BRD4富集顯著增強(qiáng)，且這些區(qū)域富集NF-κB、AP-1和STAT1結(jié)合基序。STAT1或BRD4的siRNA敲低均可顯著抑制IL-26誘導(dǎo)的CXCL1產(chǎn)生。功能驗(yàn)證顯示，BRD4抑制劑JQ1可廣泛降低BRD4在CXC基因座上的占據(jù)，并劑量依賴性地抑制CXCL1表達(dá)。綜上，該段研究揭示IL-26通過(guò)一條非經(jīng)典通路驅(qū)動(dòng)趨化因子風(fēng)暴：穿膜入核→結(jié)合STAT1→協(xié)同NF-κB/AP-1→招募BRD4→H3K27ac修飾→CXC趨化因子轉(zhuǎn)錄暴增。這一表觀遺傳重編程機(jī)制闡明了IL-26如何將炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)化為持續(xù)性的趨化因子輸出，為靶向BRD4逆轉(zhuǎn)IL-26驅(qū)動(dòng)的免疫抑制微環(huán)境提供了分子依據(jù)。

圖4、IL-26驅(qū)動(dòng)CXC趨化因子的大量產(chǎn)生

5、BRD4抑制在hIL-26Tg小鼠中抑制結(jié)直腸癌

在完整闡明了IL-26驅(qū)動(dòng)趨化因子風(fēng)暴的表觀遺傳機(jī)制后，研究者最終在體內(nèi)驗(yàn)證靶向該通路下游關(guān)鍵分子BRD4能否逆轉(zhuǎn)IL-26介導(dǎo)的免疫耐藥。在MC38皮下移植瘤模型中，hIL-26Tg荷瘤小鼠接受抗PD-1聯(lián)合BRD4抑制劑JQ1治療后，腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制，療效明顯優(yōu)于抗PD-1單藥組；同時(shí)，腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)大幅減少，Cxcl1、Cxcl2、Cxcl3和Cxcl7的表達(dá)均顯著下調(diào)。為排除單一移植瘤模型的局限性，研究者進(jìn)一步在AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌模型中驗(yàn)證：該模型更接近人類散發(fā)性CRC的炎癥驅(qū)動(dòng)發(fā)病過(guò)程。結(jié)果顯示，JQ1給藥同樣顯著減少了hIL-26Tg小鼠的結(jié)腸息肉數(shù)量，并有效降低了中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和CXC趨化因子的過(guò)度表達(dá)，與MC38模型的結(jié)果高度一致。這兩組體內(nèi)實(shí)驗(yàn)形成了W美的互補(bǔ)——移植瘤模型驗(yàn)證了JQ1對(duì)已建立腫瘤的治療效果，AOM/DSS模型則驗(yàn)證了JQ1對(duì)炎癥驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的預(yù)防性干預(yù)作用。綜上，研究證明：BRD4是IL-26-中性粒細(xì)胞炎癥軸的關(guān)鍵下游執(zhí)行分子，其抑制劑JQ1可通過(guò)阻斷表觀遺傳重編程，有效逆轉(zhuǎn)IL-26驅(qū)動(dòng)的趨化因子表達(dá)、中性粒細(xì)胞招募和免疫抑制微環(huán)境，恢復(fù)抗PD-1治療敏感性。該發(fā)現(xiàn)將BRD4確立為克服IL-26相關(guān)ICB耐藥的可行治療靶點(diǎn)，為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化提供了有力的臨床前依據(jù)

圖5、BRD4抑制在hIL-26Tg小鼠中抑制結(jié)直腸癌

四、研究的意義及不足

本研究S次系統(tǒng)揭示了IL-26作為非經(jīng)典核內(nèi)表觀調(diào)控因子驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌ICB耐藥的全新機(jī)制，具有重要的理論突破和轉(zhuǎn)化價(jià)值。理論上，該發(fā)現(xiàn)D覆了傳統(tǒng)細(xì)胞因子僅通過(guò)細(xì)胞表面受體信號(hào)傳導(dǎo)的認(rèn)知框架，將IL-26的功能范式從“胞外炎癥介質(zhì)"拓展至“核內(nèi)轉(zhuǎn)錄共激活因子"，為理解細(xì)胞因子如何在染色質(zhì)層面重塑腫瘤微環(huán)境提供了新視角。機(jī)制上，研究完整闡明了“CD8? T細(xì)胞來(lái)源的IL-26→核轉(zhuǎn)位→STAT1/NF-κB/AP-1/BRD4復(fù)合物→H3K27ac表觀重編程→CXC趨化因子暴增→中性粒細(xì)胞招募→CD8?T抑制→ICB耐藥"的完整信號(hào)鏈條，揭示了炎癥、表觀遺傳與免疫逃逸之間的交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。轉(zhuǎn)化層面，研究通過(guò)抗IL-26中和抗體和BRD4抑制劑JQ1在多種動(dòng)物模型中的干預(yù)驗(yàn)證，明確提出了兩個(gè)可干預(yù)的靶點(diǎn)，為MMRd結(jié)直腸癌及潛在其他IL-26高表達(dá)消化道腫瘤克服ICB耐藥提供了切實(shí)可行的治療策略。

然而，研究雖取得重要突破，但仍存在若干局限。首先，IL-26是人類T有的細(xì)胞因子，小鼠基因組中天然缺乏該基因，研究者雖采用hIL-26Tg轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行補(bǔ)償，但該模型中IL-26的表達(dá)受BAC轉(zhuǎn)基因調(diào)控，無(wú)法W全模擬人類中IL-26在生理和病理狀態(tài)下的時(shí)空表達(dá)模式。其次，中性粒細(xì)胞的功能異質(zhì)性未得到充分解析，研究將其整體視為免疫抑制群體，但腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞具有N1抗腫瘤和N2促腫瘤的功能兩極分化，本研究中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞是否全部為抑制性亞型尚不明確。第三，IL-26的核轉(zhuǎn)位機(jī)制尚未被W全闡明——穿膜肽樣特性是其入核的充分條件還是必要條件，是否存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究。此外，體外實(shí)驗(yàn)中IL-26誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)的效應(yīng)依賴于外源性TNF和IL-1β的加入，提示IL-26可能僅作為“放大器"而非“啟動(dòng)者"，其在缺乏炎癥背景的腫瘤中是否仍具相同功能值得探討。最后，IL-26中和抗體和BRD4抑制劑尚未進(jìn)入CRC臨床驗(yàn)證階段，其安全性、有效性和聯(lián)合用藥方案有待后續(xù)臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

Itoh, T., Hatano, R., Hasegawa, Y. et al. IL-26-driven epigenetic remodeling promotes immune evasion in colorectal cancer. Nat Commun (2026).